目前几种主要的生物治疗技术
生物细胞免疫治疗
基因治疗
肿瘤分子靶向治疗
肿瘤干细胞治疗
生物治疗治疗优势：
1、 肿瘤生物治疗是肿瘤综合治疗中的新模式，是21世纪肿瘤治疗新希望，代表肿瘤治疗发展方向。
2、 肿瘤生物治疗已经有突破性进展，目前，在肿瘤疫苗、肿瘤基因，肿瘤分子靶向、细胞因子、肿瘤干细胞等方面均已经取得成绩，并开始应用于临床。
3、 生物治疗是纯绿色疗法，对机体无毒副作用，对患者正常组织无不良影响。
4、 生物治疗前景广阔，给许多失去治疗机会的患者以重新治疗的机会，为肿瘤治疗带来了希望。
5、 生物治疗应用于临床，明显提高了患者的生活质量和生存时间，大大降低了肿瘤复发率，有的甚至实现了临床治愈。
生物治疗适用范围：
1、 从理论上讲，肿瘤生物治疗适用于任何肿瘤患者;
2、 可以与其他传统治疗方法相配合，提高治疗效果，降低治疗毒副作用。
3、 也可以单独使用或几种生物疗法相配合，如基因治疗与分子靶向治疗相配合。
肿瘤肆虐，人们往往都是谈癌色变，它无情的摧残着广大患者的身心健康。然而，我们的白衣天使们从没有放弃过，他们不断的研究探索，从过去的束手无策，到后来一直沿用至今的传统治疗方法手术治疗，再后来就是放射治疗和化学治疗。但是肿瘤治疗一直是人类医学治疗史上的一个大难题，不仅其中大部分的中晚期患者要在痛苦的治疗中度过短暂的余生，就是很多早期患者，也难逃复发转移的厄运，不得不面对死亡的威胁。有更好的治疗方法吗?人类一直在努力，而且，今天有了突破性进展。肿瘤生物治疗给攻克肿瘤治疗难关带来了新的进展和希望。
专家们通过不断的研究和探索，将生物治疗技术应用于临床，给癌症患者们带来了全新的治疗希望。在我国，80%左右的肿瘤患者在确诊时就已经到了中晚期，失去了最佳的治疗时机，有的甚至被医院宣布：已无治疗希望或必要。患者及亲属承受着无法言喻的痛苦与失望。生物技术在临床的应用，与其它局部治疗技术相结合，如根治性切除手术或氩氦超冷刀微创手术，为无法手术、年老体弱、不愿放化疗、放化疗效果不好、复发、转移的中晚期癌症病人带来了临床生的希望。生物治疗在临床的应用，也使早期肿瘤患者术防复发治疗迈入一个新的阶段，大大降低复发率，提高术后治愈率和远期生存率。
肿瘤的生物治疗(细胞免疫治疗、基因治疗、分子靶向治疗、肿瘤干细胞治疗等)是国际癌症研究和临床应用的前沿，具有适应症广、效果好、无毒副作用的优点，与手术、微创、放疗、化疗优势互补，具有广阔的应用前景。只要我们相信科学，将肿瘤生物治疗的科研和临床紧密结合，我们在生物治疗领域终有一天能够突破肿瘤的治疗瓶颈，给肿瘤患者带来全新的生的希望和机会。
目前几种主要的生物治疗技术：
生物细胞免疫治疗
生物细胞免疫治疗是利用具有强大杀癌功能的抗肿瘤细胞，杀灭肿瘤病灶和癌细胞，从而达到治疗肿瘤、控制复发、转移及增长的治疗方法，效果显著，甚至优于放化疗，且无毒副作用。
从理论上来说，每一位肿瘤病人都可以从免疫治疗中获得益处。早期肿瘤病人由于机体免疫系统尚未受到肿瘤的严重影响，对免疫治疗的应答较好，疗效相对也会更好。它用于以下情况效果同样良好：①手术后患者，可防止肿瘤转移复发，将肿瘤复发率在原有基础上降低25%;②无法进行手术、放疗、化疗的中晚期患者，可明显提高生活质量，延长生存时间;③放疗、化疗失败的患者;④放疗、化疗后患者的综合治疗;⑤骨髓移植后或化疗缓解后的白血病患者;⑥癌性胸、腹腔积液患者。
生物细胞免疫治疗优点：(1) 效果确切，有效率高。一般为40-50%，对有些癌症，有效率高达70%;(2) 无明显毒副作用，病人不痛苦，耐受。与化疗和放射治疗相比较，肿瘤免疫治疗具有特异性强、副作用小的特点;(3) 适应症广。理论上来说，每一位肿瘤病人都可以从免疫治疗中获得益处。手术后病人进行生物免疫治疗延缓或消除复发转移，提高治疗愈率;不愿接受放疗、化疗病人可用生物免疫治疗替代;对放疗、化疗效果不好的病人用细胞免疫治疗更有意义，治疗仍有效。对用氩氦刀等微创方法治疗后病人进行生物免疫治疗可消除残留肿瘤及癌细胞，延长生存时间，提高生活质量;(4) 通过主动免疫能够激发全身性的抗肿瘤效应，作用范围更加广泛，特别适用于多发病灶或有广泛转移的恶性肿瘤;(5) 可单独使用也可与其它治疗方法联合使用;(6) 多次使用，提高免疫，效果更佳。
基因治疗
肿瘤是一种基因病。在人体内，存在两大功能相异的基因群，原癌基因和抑癌基因。正常情况下，抑癌基因会抑制原癌基因的表达，使这些原癌基因恰到好处的扮演促进正常细胞生长和新陈代谢的角色，但不至于成为诱发癌症发生的帮凶。一旦抑癌基因由先天遗传不良或后天致癌物的刺激而失常时，就无法有效的压抑原癌基因。有时候原癌基因受到病毒或其他致癌物的刺激而不再受抑癌基因的约束，也会导致一些本来受它们操控的细胞产生恶性病变。如果这时候体内的防御系统无法适时的发现异常的细胞并迅速给予摧毁的话，最后导致细胞不受控制的增生繁殖，进而演变成癌症。
基因治疗是以改变细胞遗传物质为基础的生物医学治疗，是将人的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞，直接针对疾病的根源——异常基因本身而发挥治疗作用。
基因治疗通常由治疗基因和载体组成。基因治疗制品进入细胞后，发挥特异的生物治疗作用。它使得治疗更加特异、高效和安全，更加接近医学科学所期望达到的最高目标。“基因治疗之父”W.French Anderson博士甚至断言：没有任何一项疗法能象基因治疗那样，为攻克困扰人类健康的重大疾病(如癌症)提供治愈的可能。
在过去十年中，基因治疗申请临床实验的已经越来越多。截至2005年1月世界上有1020种基因治疗药物批准进行临床实验。在这些药物中 66%是治疗癌症的。在这些癌症基因治疗临床实验中58种是利用重组腺病毒编码人类p53——一种肿瘤抑制基因(rAd-p53)。有数据显示超过20种癌症可以利用rAd-p53进行治疗，包括颈部鳞癌、肺癌、乳腺癌、肝癌等。
肿瘤分子靶向治疗
肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，此类药物主要有两类，单克隆抗体和小分子化合物，单抗类分子靶向药物常用的有：Herceptin(贺赛汀)、ituximab(美罗华)、IMC-C225 (Erbitux)和Avastin等;小分子化合物常用的有：Glivec(STI571, 格列卫)、ZD1839(Iressa)、OSI774 (Tarceva)。酪氨酸激酶受体的过度表达或过度激活在许多肿瘤中均可见到，这种过度激活往往导致下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡，与肿瘤的发生发展密切相关。因此，阻断酪氨酸激酶受体信号转导途径，将可以阻止细胞的过度增殖。以上三种EGFR酪氨酸激酶抑制剂成功问世充分证明了其可行性[5]。分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化(IHC)和荧光原位杂交(FISH)等技术正确的寻找分子靶标，根据其结果筛选合适的靶向药物，可采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放疗等方式进行治疗。在完成一定疗程时间和用药后通过PET/CT、CT、MRI、肿瘤标志物等检查方法评价疗效，治疗过程中注意减量维持，严密随访。
1、Herceptin
Herceptin(贺赛汀)是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，无论单药还是与化疗药物合用治疗HER-2/neu过度表达的乳腺癌均取得了明显疗效。作用机制包括介导对过度表达HER-2/neu肿瘤细胞的CDC、ADCC等机制来抑制肿瘤生长;抑制HER-2/neu蛋白与RTK超家族的其它成员发生交联形成异质二聚体，减弱细胞生长信号的传递;介导HER-2/neu受体的内吞降解以减少其细胞表面密度，抑制肿瘤的进一步生长;通过诱导P27kipi和RB相关蛋白 p130，大量减少S期细胞数目;下调细胞表面的HER-2/neu蛋白;减少血管内皮生长因子的产生[6]。
有一组临床试验表明，Herceptin单药治疗HER-2/neu++或+++的晚期乳腺癌，有效率为24%。与单纯化疗比较，Herceptin与阿霉素、环磷酰胺或紫杉醇联合治疗转移性乳腺癌明显提高疗效。并且在化疗第32周时生活质量评分可保持更高的趋势[7]。有许多临床试验报道了采用Herceptin和化疗药包括paclitaxel、Gemcitabine、NVB、CBP和DDP等用于治疗乳腺癌之外的其他恶性肿瘤，如肺癌、膀胱癌和食道癌等，初步结果均显示联合用药安全可靠。我们曾收治一名患者张某某，女，58岁，2000年9月无意间发现左乳腺有一小肿物约2cm大小，穿刺细胞学检查示“乳腺腺癌”，10月30日行左乳腺癌根治术，术后病理检查报告：左乳腺浸润性导管癌，手术后予6个周期的CMF方案化疗。2001年8月无明显诱因感觉左胸骨处压痛，伴有肿块且逐渐加重，CT检查考虑为乳癌胸骨转移，双肺门转移，2002年行 Herceptin+Taxol治疗6个周期后，经PET/CT和CT证实左胸骨处肿块完全消失，目前仍以单药Herceptin维持[8]。
2 、IMC-C225 (Cetuximab, Erbitux)
IMC-C225是目前临床上最为先进的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，该药已在2004年2月初被FDA批准上市与伊利替康联用治疗 EGFR阳性，含伊利替康方案治疗失败的转移性结直肠癌单药用于不能耐受伊利替康的EGFR阳性晚期结直肠癌治疗，其他实体瘤的临床临床试验研究也在进行之中[9,10]。
3、Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab为新型的抗血管内皮生长因子受体的人源化单克隆抗体，FDA 于2004-2-26批准该药上市，与伊利替康+5-FU+CF(IFL)方案联合，作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。治疗非小细胞肺癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究也在进行之中[11]。
4、Glivec，又名Gleevec(STI571)
是瑞士诺华(Novatis)公司推出，FDA于2001年5月批准上市的一种抗白血病新药。2003年2月FDA又批准胃肠恶性基质细胞瘤[12,13]。目前还试用于脑胶质瘤、小细胞肺癌等实体瘤的治疗，并取得理想疗效。我院曾治疗过多名GIST患者，其中唐女士，女，56岁，2001 年11月体检时行B超及CT检查发现“胃部肿物”遂于12月在中山大学第一附属医院行“胃大部切除术”，术后病理报告为“胃平滑肌肉瘤(高分化)”。 2002年6月到我院行PET检查示“肝脏、左侧髂骨高代谢灶，考虑为转移灶;腹腔和盆腔多个高代谢灶”，行立体定向适形放疗、全身热疗及腹部超声聚焦刀治疗后症状无明显改善。经中山大学肿瘤医院和我院病理科会诊后确断为“胃恶性基质细胞瘤”，开始服用Glivec 200mg/d，qd，一周后复查腹部B超：肝占位性病变基本消失，腹部未探及肿大淋巴结。目前患者已存活1年半，仍在服小剂量Glivec维持。
5、ZD1839
ZD1839是由Aatra Zeneca公司开发的一个针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。2003-5-5被FDA批准单药用于经含铂类或泰索帝方案化疗失败的晚期非小细胞肺癌[14]。肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌，大多数病人就诊时已为晚期，失去手术根治机会，放、化疗等姑息性治疗手段不仅增加了病人的痛苦，且并不能明显延长生存期。我们观察了63例晚期NSCL病人服用ZD1839，90天后对其疗效及毒副反应进行了评价，发现CR 7.94%，PR 17.46%，SD 31.75%，疾病控制率(CR+PR+SD)57.15%。不良事件观察：皮疹48.8%，腹泻27.9%，转氨酶升高11.6%，恶心、呕吐 14.0%，未观察到间质性肺炎病例。从疾病控制和毒副反应结果分析，ZD1839是一类可以用于临床的抗肿瘤新药，它展示了晚期肿瘤治疗的前景。我们成功治疗病例中有一位包女士，63岁，2002年11月15日查体时发现右下肺肿块，病理检查示“低分化腺癌”，肺部原发灶性射频消融治疗后性PET检查发现肺原发灶消失，右肺门、纵隔及双侧锁骨上淋巴结转移，右侧大转子外侧有一浓聚灶。予健择加伯尔定化疗了两个周期无效。2003年1月26日开始服用 ZD1839 250mg/次/天，两个月后复查PET见右锁骨上淋巴结和右髂骨转移灶消失，左锁骨上淋巴结缩小。4月5月在外院行泰素加健择化疗两个周期，左锁骨上淋巴结未见缩小。6月17日PET检查见右肺门及左锁骨上淋巴结浓聚影，其他病灶已消失。又口服ZD1839三个月后，于11月复查PET，发现病灶全部消失，达到CR。
6、OSI-774 (Tarceva, Erlotinib)
OSI-774 (Tarceva, Erlotinib)是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂，属小分子化合物，2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案[15,16]。
其他分子靶向治疗药物还有CI-1033：不可逆的erb酪氨酸激酶抑制剂;PKI166 、GW572016和EKB 569：可同时抑制EGFR和Her-2的双功能酪氨酸激酶抑制剂;SCH66336：种蛋白激酶C抑制剂;LY317615：种蛋白激酶Cb抑制剂 ;TNP-470：一种血管内皮抑素 ;SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584和ZD6474：血管内皮生长因子受体抑制剂;SCH66336 (lonafarnib)和R115777：法尼醇蛋白转移酶抑制剂，可特异抑制多药耐药蛋白1和蛋白2。
肿瘤干细胞治疗
肿瘤干细胞就是实体肿瘤中含有少量能“自我更新“(self-renewal)并生成整个肿瘤的细胞。
肿瘤干细胞虽然数量上不到整个肿瘤中细胞总数的5%，但其处于休眠状态，对化疗和放疗天然耐药。在机体处于合适的条件下，这些极少量的肿瘤干细胞就会生长分裂并形成新的肿瘤而造成肿瘤的转移、复发。所以化疗药物虽然能使肿瘤缩小甚至肿瘤消失，但绝大多数病人在治疗有效后的某一时间(也许半年，也许五年)都会发生肿瘤的转移和复发。
因此，肿瘤干细胞被认为是肿瘤化疗和放疗失败的主要原因。由于PI3K-AKT-mTOR信号传导通路在肿瘤干细胞的“自我更新“中扮演重要作用，我们针对此信号通路的靶向药物被证明能有效控制肿瘤干细胞的”自我更新“从而控制肿瘤干细胞。通过联合应用针对普通肿瘤细胞和肿瘤干细胞的治疗策略，将能更有效地控制肿瘤和预防转移复发。目前采用的温和化疗对增强肿瘤干细胞对化疗药物的敏感性方面有所突破，从而达到真正意义上的控制瘤发展的目的。
