肝癌是最常见的肿瘤类型，在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三，全球每年有超过50万新肝癌患者。环境因素及慢性感染例如慢性肝炎被视为是导致肝癌的重要病因，然而直到现在科学家们对于肝癌关联的分子机制仍知之甚少。
近日来自美国哈佛医学院达纳法癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的研究人员通过小鼠模型发现了一种可触发肝脏炎症，促使正常细胞转化为癌细胞的分子机制，并证实一种特殊的micro-RNA—— miR-124可用于预防和治疗肝癌。相关研究论文在线发表在12月9日的《细胞》(Cell)杂志上。
在这篇文章中，达纳法癌症研究所癌症免疫学及艾滋病系Dimitrios Iliopoulos及同事发现小鼠在接触强致癌化合物二乙基亚硝胺(DEN)后，细胞中的分子环路受到了激活，促使细胞进入炎症状态。一旦这一炎症环路被开启，即使只有几天的时间，也将使得细胞陷入到永无止境的反馈环中，从而产生出“滚雪球效应”( snowball effect)，最终导致了肝癌形成。
此前，Iliopoulos课题组曾在乳腺癌中发现过相似的反馈回路，并证实一种特殊的microRNA——miR-124是该回路的关键元素。在新研究中，Iliopoulos等发现癌细胞中miR-124和反馈回路中的另一关键因子HFN4α的活性均受到了显著抑制。HFN4α是在肝细胞生成和正常生物功能维持中起关键性作用的重要因子。研究人员证实当HNF4α受到抑制时，细胞进入到临时的炎症状态。仅在数天时间内，这一临时的炎症反应便借助于反馈回路持续放大转化为了慢性炎症反应。
由于HNF4α 和 miR-124之间存在相互作用，科学家们于是猜想提高miR-124的活性或可恢复HNF4α正常活性，终止失控的炎性反馈，抑制肿瘤生长。为了检验这一猜想，研究人员对DEN处理的肝癌模型小鼠给予每周一次的miR-124治疗。在连续治疗4周后，研究人员证实miR-124通过诱导癌细胞自毁的方式抑制了超过80%的肿瘤生长。此外，他们还证实该治疗未引起其他重要脏器例如肾脏、脾脏、心肺的毒副作用。
“这是我们首次证实miR-124可预防和治疗肝癌，”Iliopoulos说：“我们希望未来miR-124能够用于高风险人群例如慢性丙型肝炎患者预防肝癌，或是作为肝癌患者的治疗药物。”目前Iliopoulos正计划于2012年启动miR-124对肝癌的I期临床试验。
原文摘要：
An HNF4α-miRNA Inflammatory Feedback Circuit Regulates Hepatocellular Oncogenesis
Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) is essential for liver development and hepatocyte function. Here, we show that transient inhibition of HNF4α initiates hepatocellular transformation through a microRNA-inflammatory feedback loop circuit consisting of miR-124, IL6R, STAT3, miR-24, and miR-629. Moreover, we show that, once this circuit is activated, it maintains suppression of HNF4α and sustains oncogenesis. Systemic administration of miR-124, which modulates inflammatory signaling, prevents and suppresses hepatocellular carcinogenesis by inducing tumor-specific apoptosis without toxic side effects. As we also show that this HNF4α circuit is perturbed in human hepatocellular carcinomas, our data raise the possibility that manipulation of this microRNA feedback-inflammatory loop has therapeutic potential for treating liver cancer.
